图片源于：https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2022.999848/full
慢性肾病（CKD）在全球造成巨大的负担。本研究旨在调查1990年至2019年期间中国、日本、英国（U.K.）和美国（U.S.）CKD负担的模式和时间变化，并将1990年和2019年CKD疾病负担的差异分解为人口因素。
从1990年到2019年，尽管四国的年龄标准化发病率（ASR）保持稳定，但死亡率和伤残调整生命年（DALY）的ASR在四国中有所下降（美国除外），CKD的发病、死亡和DALY数量显著增加。
美国每例CKD的平均疾病负担在1990年至2019年间增加，并且死亡相关的疾病负担比例也在上升。
与CKD相关的糖尿病和高血压的发病率虽然占总CKD的比例少于25%，但却占死亡人数的70%以上（英国女性为54.14%，男性为51.75%）。
因此，糖尿病和高血压引起的CKD应成为CKD预防和控制的重点。考虑到CKD和终末期肾病（ESRD）治疗的高昂成本，迫切需要将CKD治疗转向初级和次级预防。
引言
慢性肾病（CKD）被定义为持续的尿液异常、结构异常或肾脏排泄功能受损，这在全球造成了巨大的负担。
2019年，全球CKD患者人数约为7亿，超过了恶性肿瘤、缺血性心脏病、中风和慢性阻塞性肺病。
2019年，大约有143万人死于CKD，这一数字预计到2040年在最佳情况下将达到220万人，在最坏情况下将达到400万人。
此外，CKD预计将在2040年成为导致早亡的第五大病因。
最近，许多研究表明，CKD与多种疾病有关，如高血压、糖尿病和肾小管间质炎。
高血压和糖尿病的负担严重，分别有11.3亿和4.63亿人患有高血压和糖尿病。
此外，肾小管间质炎的病例可能比过去有所增加。
这些疾病的病例增加推动了CKD负担的增长，给医疗资源带来了巨大的压力。
CKD也是非传染性疾病（如心血管疾病、慢性呼吸道疾病、糖尿病和癌症）差的结果的重要因素。
因此，解决CKD的负担对于实现联合国可持续发展目标（SDG）至关重要，以减少到2030年非传染性疾病的过早死亡率三分之一。
全球疾病负担（GBD）2019将慢性肾病分为五种类型：糖尿病性肾病（1型和2型）、肾小管间质炎、高血压引起的CKD以及其他和未说明原因的CKD。
许多研究表明，糖尿病和高血压是发达国家CKD更常见的风险因素，而肾小管间质炎和未知原因在发展中国家更常见。
国家的发展程度被认为是CKD疾病负担的重要社会决定因素。
因此，需要研究不同发展水平国家CKD负担的差异。
中国是发展中国家的代表，而英国和美国则是发达国家的代表，日本是与中国在文化和地理位置上相似的发达国家。
近年来，许多研究已经评估了中国、日本、英国和美国的CKD负担，涉及经济和流行病学。
在中国，2016年所有CKD患者的总支出为27646百万人民币，占整体支出的6.50%，而CKD在住院患者中的患病率仅为4.86%。
在美国，CKD患者的比例已增至14.5%，2017年CKD患者的支出超过1200亿美元。
同时，英国CKD的患病率近期为6.86%，而日本的CKD患病率为12.9%。
然而，关于四国CKD疾病负担的全面比较研究仍然稀缺，且现有研究没有探讨人口因素对CKD疾病负担变化的影响，因此这一信息对于采取优先行动以应对CKD负担尤为重要。
因此本研究旨在利用全球疾病负担研究2019的数据，估算中国、日本、英国和美国在1990年和2019年的CKD疾病负担，并考察社会人口学进展如何影响CKD的负担。
材料与方法
数据来源
本研究使用了最新的GBD 2019研究的数据，这些数据整合了异质数据并对369种疾病和伤害、87种风险因素在204个国家和地区进行估算，时间从1990年开始到2019年。
GBD 2019根据国际疾病分类的第9版和第10版以及世界卫生组织的临床标准对健康结果进行了评估并提供了综合的估算（如发病率、死亡率、伤残调整生命年）。
在本研究中，我们获取了1990年至2019年中国、日本、英国和美国CKD的发病数及年龄标准化发病率、死亡率和DALY的数据，这些数据由GBD使用死亡原因集合建模（CODEm）和DisMod-MR 2.1处理。
本研究中使用的所有数据均已去标识处理。
GBD 2019中的详细估算流程已在先前的研究中报告过。
DALY表示由于失去健康生活年所造成的总体负担，包含了两部分——失去的生命年（YLL）和因非致命CKD后果产生的疾病年份（YLD）。
YLL由死亡人数和死亡时剩余生命预期相乘得出。
非死亡疾病导致的YLD总和为各CKD后遗症YLD的总和，计算为每种CKD后遗症的患病率乘以其对应的致残权重。
DAILY的年龄标准化发病率、死亡率和DALY是根据GBD 2019全球年龄标准人口计算得出的。
我们评估了在估算过程中的所有不确定性，包括数据来源和操作的不确定性、测量误差以及模型选择。
发病数和年龄标准化发病率、死亡率和DALY分别以其95%不确定区间（95% UI）报告，通过从后续分布中进行1000次抽样，基于不确定性分布的序数2.5和97.5抽样计算而得。
方法
自从1993年高统计法被提出以来，已经在许多疾病负担研究中得到了应用。
CKD的DALY变化被分解为四个驱动因素：人口增长、人口年龄结构变化、发病率变化、病死率和疾病严重度变化。
首先，我们把CKD的DALY表达为四个因素的乘积。
为了简化，设Y为按照年龄计算的CKD DALY，S为人口规模，A为人口的年龄结构，P为每个年龄组的年龄特异性发病率，D为每个年龄组的每例平均DALY。
然后，我们可以将两个感兴趣的时间区间简化成：
Y 1990 = S 1990 A 1990 P 1990 D 1990
Y 2019 = S 2019 A 2019 P 2019 D 2019
为估计人口规模S对1990年至2019年CKD DALY变化的增加，并假设A、P、D在时间上保持不变，可以通过应用A、P、D的标准化率。
使用Das Gupta的方法计算人口规模的添加贡献，计算公式为：
(S 2019 − S 1990) × [A 2019 P 2019 D 2019 + A 1990 P 1990 D 1990 4 + (A 1990 P 1990 D 2019 + A 1990 P 2019 D 1990 + A 2019 P 1990 D 1990 + A 2019 P 2019 D 1990 + A 2019 P 1990 D 2019 + A 1990 P 2019 D 2019) 12]
其中方括号中的后项是两个时间段的APD标准化率。
我们按照相同的步骤来估计A、P和D的贡献。
结果
CKD发病趋势
图1描述了1990年至2019年期间，四国男女CKD发病案例的稳定增长趋势。
总体而言，从1990年到2019年，这四国的发病例数均有所各种程度的增加，男性中相对增加幅度为74.18%（英国）到142.45%（中国），而女性中为26.37%（英国）到148.44%（中国）。
1990年至2019年，女性相较于男性在四国中的发病例数均有增加。
在2019年，中国的男性和女性均有最高的发病例数（男性：1413861.63；女性：1684856.53），而英国则最低（男性：121426.61；女性：150749.89）。
在四国中，最主要的CKD类型是其他和未说明原因的CKD。
在男性中，高血压和糖尿病引起的CKD在发病率中占有更高的比例。
与发病案例数量的陡增形成对比的是如图2和补充表1所示，四国的年龄标准化发病率（ASIR）在1990年至2019年间略有上升，男性和女性的最高变化为12.69%（英国）和10.00%（中国），而最低为5.77%（美国）和<0.01%（日本）。
2019年，除日本外，四国中女性的ASIR均高于男性（男性：322.81每10万人；女性：260.17每10万人）。
此外，中男女性的ASIR均是四国中最低的（男性：156.51每10万人；女性：168.28每10万人），而日本和美国的男性和女性ASIR则为最高（男性和女性分别为322.81和335.44每10万人），是中国的两倍。
2019年，中国在四国中CKD的发病例数最高，但发病率最低。
CKD死亡趋势
从1990年到2019年，死亡人数在四国中均有所增加，与发病人数相似（图3）。
男性死亡人数最低的变化在英国（男性：58.53%；女性：54.73%），而美国则为最高（男性：244.23%；女性：204.29%）。
在1990年至2019年之间，中国男性的死亡人数较多，而日本和英国女性则为相对较多。而在美国中，1990年男性的死亡人数较多，逐渐发生反转，女性的死亡人数逐渐超越男性。
2019年，中国和美国的男性都有较多的死亡人数，而日本和英国则是女性死亡人数较多。
此外，在CKD的死亡人数中，男性和女性在中国均最高（男性：104218.73；女性：92507.51），而与此相比，英国的男性和女性死亡人数分别为3591.96和4183.60，超出二十倍。
与发病率一样，CKD由于糖尿病和高血压造成的死亡虽占总CKD发病数量的比例较小，但死亡人数却占据了较大比例。
对于CKD由于糖尿病和高血压导致的死亡，尽管其发病率占总CKD的比例少于25%，却仍然占总CKD死亡人数的70%以上（在英国女及男为54.14%和51.75%），2019年由于高血压导致的CKD死亡比例在美国男性和女性中是最高的（40.88%和40.14%），糖尿病引起的死亡则是中国和日本最高。
此外，与女性的年龄标准化死亡率（ASMR）相比，四国中男性的ASMR虽有不同程度的上升，但整体在1990年至2019年间均有所下降（图4）。
从1990年至2019年，死亡率在中国（男性：−6.06%；女性：−20.57%）、日本（男性：−27.58%；女性：−36.89%）及英国（男性：−15.16%）中均下降，而在美国男性（70.92%；女性：78.70%）则持续上升，英国女性则稍有上升（3.97%）。
在2019年，四国的男性和女性ASMR均在英国的最低（男性：6.14每10万人；女性：4.69每10万人）。
而美国的男性和女性ASMR则均为最高（男性：21.45每10万人；女性：15.11每10万人），约为英国的三倍。
CKD DALY的趋势
如图5所示，中国和日本的男性的DALY数量较多，而英国女性的数量较多。
在美国中，尽管1990年女性的数量更多，但男性数量逐渐上升并超越女性。
从1990年到2019年，四国男性和女性的DALY数量均有所增加，相对幅度从33.19%和27.98%（英国）到176.1%和148.41%（美国）不等。
2019年，四国中男性的DALY数量均高于女性（男性：3093165.10；女性：2738678.28），而在英国中则相反（男性：79117.10；女性：81447.62）。
并且，中国的男性和女性DALY数量分别为3093165.10和2738678.28，是英国的三十倍。
值得注意的是，由于糖尿病和高血压引起的CKD在总CKD的发病率中占比较低，但在死亡和DALY中占比较高。
在1990年至2019年间，四国中男性的年龄标准化DALY率（ASDR）均较高（图6）。
此外，从1990年至2019年，四国ASDR均有所下降，而美国处于上升趋势（男性：53.26%；女性：54.07%）。
在2019年，英国的男性和女性ASDR则最低（男性：151.09每10万人；女性：127.85每10万人），而美国的ASDR则均为最高（男性：498.84每10万人；女性：388.36每10万人），其最高病例数大约是最低病例数的两倍。
YLL/YLD比率是GBD研究中的重要指标。
如图7所示，四国自1990年以来YLL/YLD比率呈下降趋势（美国相反，男性为2.20到3.29；女性为1.77到2.59）。
其中，中国的YLL/YLD比率下降幅度最大，从4.85到3.19，而美国的比率则呈上升趋势。这表明美国地区CKD患者的死亡比例在不断上升。
2019年，中国、日本和美国的YLL/YLD比率均大于1，而英国则接近1。
此外，四国中男性的YLL/YLD比率均高于女性。
CKD DALY在1990年和2019年之间的差异分解
1990年至2019年CKD DKY的绝对数量差异是由于四个基础组分的变化导致的：（1）人口增长；（2）人口老龄化；（3）流行率变化；（4）病死率和疾病严重度（如图8所示）。
人口增长促进了各国DALY数量的增加，但其贡献因国别不同而有所差异，（中国男性：52.68%；日本女性：17.82%）。
人口结构变化也导致四国DALY的增加，但其相对贡献因为国别差异而有所不同（如英国男性：25.30%；日本女性：98.21%）。
在中国，流行率的变化对CKD的DALY贡献在2005年前为负的，之后为正的。
在日本、英国和美国中流行率的变化则导致男性DALYs的增加，而女性DALYs的贡献则为减少。
流行率变化的相对贡献为（如UK女性：26.47%；如美国男性：8.18%）。
在1990年至2019年间，病例致死率和疾病严重度的变化导致中国、日本和英国男性CKD的DALY减少；对UK男性的变化贡献很小；而美国DALY的增加则来源于此。
病例致死率和疾病严重度对CKD DALY变化的贡献从日本女性的−43.51%到美国男性的70.92%不等。
讨论
在本研究中，我们对1990年至2019年间中国、日本、英国和美国的CKD发病率、死亡率和DALY趋势进行了全面的估算。
在这四国中，从1990年到2019年，CKD DALY有所增加，人口增长和老龄化占有显著贡献。
而美国更为严重的疾病严重程度分布和更高的病例致死率导致CKD DALY的增加。
在1990年至2019年之间，四国CKD的ASMR和ASDR均出现不同程度的变化，其中美国表现为上升趋势，而中国、日本和英国则为下降趋势。
YLL/YLD比率在美国不断上升，表明CKD死亡的比例继续增加。
与此同时，四国男性的YLL/YLD比率均高于女性。
研究表明，从1990%-2019年之间，发病案例数、死亡数和DALY数量均有所上升。
尽管CKD的ASIR呈上升趋势，但四国ASMR的下降相对有限。
在CKD死亡的预防中，未能在许多重要的非传染病中取得明显进展。
从1990年到2019年，全球年龄标准化死亡率心血管疾病下降了32.34%，癌症下降了15.22%，慢性阻塞性肺病下降了41.74%，但CKD的死亡率却上升了13.33%。
但是，由于人口增长和年龄老化，死亡人数的增加可能与此有关。
随着经济增长和医疗水平的提高，甚至在进行肾脏替代治疗的患者中，CKD患者的生存期在过去几十年逐渐增加。
然而，CKD的ASMR在全球范围内仍然很高。
在公众中对于CKD的认知甚低（调查显示的CKD认知率不到10%），这一情况不仅发生在发展中国家，也出现于发达国家。
研究表明，CKD患者的早期评估可以减缓该疾病的进展，而CKD的晚期识别会增加肾功能衰竭。
尽管CKD的ASMR很高，但在中国、日本和英国，ASMR的下降占此现象的主要原因。
与这三国不同的是，美国CKD的ASMR则呈上升趋势，是四国中最高的。
在美国中，尽管医疗技术水平发达；健康医疗体系对许多人来说是负担得起的、不可持续，不仅导致未能及时接受医疗，更多人由于肾源的浪费而死亡。
在2004年至2014年期间，美国共捐献了15万多个肾脏，其中17.9%被放弃，而同一时期法国仅放弃了9%。
对急需肾脏替代的患者而言，较少使用的肾脏移植手术也表现出优于透析的效果。
此外，由于肾源被浪费且美国的ESRD标准化率最高，美国在四国中CKD的ASMR也是最高的。
此外，四国中，男性与女性的ASMR存在差异，男性ASMR高于女性，尽管女性CKD的ASIR较高，导致男性的YLL/YLD比率较高。
这一发现与以往的研究结果一致。
研究发现，饮酒、吸烟等因素可能使男性的CKD病程进展较快于女性。
我们的研究显示，糖尿病和高血压引起的CKD在总CKD发病病例中占比较低，但在死亡和DALY中占比较高。
这主要是因为CKD患者如果糖尿病或高血压控制不良，发展为终末期肾病的风险则会加大。
糖尿病现在已成为全球ESRD的主要病因。
根据美国肾脏数据系统（USRDS）的数据，进入ESRD的糖尿病患者数量在逐渐增加，这与全球2型糖尿病的疫情密切相关。
1980年至2019年，糖尿病成年人数量翻了四倍，从1.08亿增加到4.63亿。
发展中国家的糖尿病负担增长趋势更加陡峭。
根据USRDS数据，2019年46.16%的ESRD新发患者为糖尿病患者，而肾小管间质炎、囊性肾病与高血压的相对变化保持稳定。
从长远来看，加强公共健康教育、减少超重、定期锻炼及膳食措施应能降低糖尿病患者的增加，这些患者将在未来成为ESRD病例的主要来源。
分解分析表明，CKD DALY在1990年和2019年间的增加主要由人口增长和老龄化驱动。
实际上，CKD的流行病学趋势（如发病和死亡率）虽然有所减轻，却远远未能抵消人口增长和老龄化的影响。
伴随人口老龄化造成的挑战（预计2030年65岁以上人口比例将达11.7%），CKD的预防和控制面临更大的压力。
由于1990年至2019年间流行率的变化对UK的CKD负担贡献为负，反映这与GBD2019的估算一致。
事实上，U.K.是全球CKD DALY率最低的前十个国家之一。
其早期发现CKD患者以促进精细的公共医疗体系是UK成功控制CKD负担的原因之一。
CKD的致死率和疾病严重度的变化对美国CKD DALY的积极贡献以及此贡献逐年增加的趋势也反映在YLL/YLD比率上。
YLL/YLD比率可以反映CKD的死亡和致残负担的相对大小，帮助公共卫生专业人员确定CKD预防和控制的关键点。
英国的YLL/YLD比率远低于中国、日本和美国，主要是因为英国CKD的死亡率较低。
而中国和日本的YLL/YLD比率在1990年至2019年之间快速下降，这与医疗技术和经济水平的发展有关。
但是，美国的YLL/YLD比率却在时间维度上呈现上升趋势，这表明CKD患者面临着更高的死亡风险。
终末期肾病（ESRD）的高死亡率是CKD死亡的重要过程，其治疗需要高额的费用。
大约九成接受治疗的透析患者均来自可承担肾脏替代治疗费用的发达国家。
各国的经济水平和肾脏替代治疗的可用性密切相关，发展较差的国家无法满足不断增长的肾脏替代治疗需求。
不同国家YLL/YLD比率的差异突显出需在初级医疗层面改善CKD危险因素管理、扩大对ESRD患者的可负担肾脏替代服务的必要性。
从长远来看，迫切需要将全球CKD的治疗模式从对ESRD的治疗转向更为积极的初级和次级预防。
健康教育、早期肾病检测和肾脏保护治疗按低成本实施将显著减少ESRD和CKD的负担。
尽管本研究估算了1990年至2019年间四国CKD负担的差异，但仍存在若干局限性。
由于分析的数据来源于GBD 2019，因此GBD 2019方法中所列出的所有局限性也适用于本研究。
此外，尽管在GBD研究中采用了多种方法和过程以减少偏差，但仍然难以避免不准确性。
结论
在1990年至2019年期间，CKD的发病、死亡和DALY数量在中国、日本、英国和美国均有所上升。
CKD负担的增加不仅源于人口增长和老龄化，还与糖尿病和高血压的流行有关。
在1990年至2019年间，美国的每例CKD的平均疾病负担增加，而且死亡相关的疾病负担比例也在上升。
考虑到CKD和ESRD的高治疗成本，迫切需要将CKD治疗转向初级和次级预防。
